1-(1H-pirazol-1-il)etanon CAS 10199-64-1

Pirazol je π-suvišni aromatski heterocikl. Reakcije elektrofilne supstitucije odvijaju se prvenstveno na položaju 4, a nukleofilni napadi na položajima 3 i 5.

Pirazoli različito supstituirani aromatskim i heteroaromatskim skupinama posjeduju brojne biološke aktivnosti, što ih čini posebno zanimljivima. proučiti ćemo ovu evoluciju i predstaviti metode koje se općenito koriste za pristup supstituiranim pirazolima, to jest:

Ciklokondenzacija hidrazina i sličnih derivata s karbonilnim sustavima.
Dipolarne cikloadicije.
Višekomponentne reakcije.
Ciklokondenzacija hidrazina i njegovih derivata na 1,3-difunkcionalnim sustavima
Vodeća metoda koja se koristi za dobivanje supstituiranih pirazola je reakcija ciklokondenzacije između odgovarajućeg hidrazina koji djeluje kao bidentatni nukleofil i ugljikove jedinice poput 1,3-dikarbonilnog spoja, 1,3-dikarbonilnih derivata ili , -nezasićeni keton.

Od 1,3-Diketoni
Ciklokondenzacija 1,3-dikarbonilnih spojeva s derivatima hidrazina jednostavan je i brz pristup dobivanju polisupstituiranih pirazola. Prvu sintezu supstituiranih pirazola izveli su 1883. Knorr i sur. koji je reagirao -diketon 1 s derivatima hidrazina dajući dva regioizomera 2 i 3.

Doista, autori su otkrili da ciklokondenzacija aril hidroklorida hidrazina s 1,3-diketonima u aprotičnim dipolarnim otapalima daje bolje rezultate nego u polarnim protonskim otapalima (poput etanola) koja se općenito koriste za ovu vrstu reakcije. Nakon optimizacije uvjeta, dodavanje otopine HCl 10 N u amidno otapalo (DMF, NMP, DMAc) ili ureu (DMPU, TMU) omogućuje povećanje prinosa ubrzavanjem koraka dehidracije. Ciklokondenzacija diketona s hidrazinom se tako odvija na sobnoj temperaturi u N,N-dimetilacetamidu, u kiselom mediju, kako bi se dobili odgovarajući pirazoli s dobrim prinosima i dobrom regioselektivnošću.

Kondenzacija različitih arilhidrazina s 4,4,4-trifluoro-1-arilbutan-1,3-diketonima 9, dala je dva izomera 11, 12 s prinosima od 74-77%. Dobivena selektivnost je reda veličine 98:2 u korist izomera 11. Za usporedbu, reakcije provedene pod uobičajenim uvjetima u etanolu, na sobnoj temperaturi, daju ekvimolarne smjese regioizomera. Ipak, uočen je gubitak kontrole regioselektivnosti kada se CF3 skupina zamijeni s CH3 ili CHF2. Konačno, kondenzacije aril hidrazina s 1,3-diketonima 13 koji su {{20}}supstituirani alkilnom skupinom daju trisupstituirane pirazole 14 i 15 u prinosima od 79-89% i regioselektivnost veća od 99,8:0,2 u korist izomera 15 u svim slučajevima.

Od acetilenskih ketona
Reakcija ciklokondenzacije derivata hidrazina 17 na acetilenskim ketonima 16 u tvorbu pirazola poznata je više od 100 godina. Međutim, reakcija opet rezultira smjesom dva regioizomera 18 i 19.

Diacetilen ketoni 20 reagirali su s fenilhidrazinom 5 u etanolu dajući dva regioizomerna pirazola 21 i 22. Kada je korišten fenilhidrazin, stvorena je smjesa regio-izomera 21/22 u približnom omjeru 3:2. Kada je hidrazin hidrat korišten kao nukleofil, izoliran je samo regioizomer 21, vjerojatno zbog vodikove veze na etil estersku skupinu.

Razlika u regioselektivnosti uočena pri korištenju metilhidrazina (omjer 27/28=93:3 do 97:3) ili arilnog hidrazina (omjer 28/27=87:13 do 99:1) objašnjava se činjenicom da dušik koji nosi metilnu skupinu mnogo je nukleofilniji i reagirat će Michaelovom adicijom na trostruku vezu acetilenske keton praćen intramolekularnim stvaranjem imina. U slučaju hidrazina supstituiranog arilnom skupinom, primarni amin je najnukleofilniji i reagirat će na trostrukoj vezi nakon čega slijedi napad sekundarnog amina na karbonil.

Od vinilnih ketona
Reakcija ciklokondenzacije između ,-etilenskog ketona i derivata hidrazina rezultira sintezom pirazolina koji nakon oksidacije daju pirazolni prsten.

Kondenzacija , -etilenskog ketona 29 s p-(4-(tert-butil)fenil)hidrazinom 30 u prisutnosti bakrenog triflata i 1-butil-3-metilimidazolij heksafluorofosfata [bmim] (PF6) kao katalizatori, za pristup pirazolinu 31. Odgovarajuće 1,3,5-trisupstituirani pirazol 32 dobiven je nakon oksidacije in situ ovog pirazolina. Protokol reakcije dao je 1,3,5-triarilpirazole u dobrim prinosima (oko 82%) putem adicije u jednoj posudi – ciklokondenzacije između kalkona i arilhidrazina i oksidativne aromatizacije bez potrebe za dodatnim oksidacijskim reagensom. Katalizator se može ponovno koristiti više od četiri ciklusa bez velikog gubitka u katalitičkoj aktivnosti.

Sinteza 3,5-diaril-1H-pirazola iz reakcije -arilhalkona 33 s vodikovim peroksidom koja je dala epokside 34. Zatim je dodatkom hidrazin hidrata dobiven pirazolin intermedijer 35, čijom dehidracijom je dobiven željeni 3 ,5-diaril-1H-pirazoli 36.